Zikonotid asetat, Conus magus adlı zehirli deniz salyangozunun venomundan izole edilen bir omega-konotoksinin sentetik bir peptid analoğudur. 2006 yılında klinik kullanıma sunulmuş olan bu ajan, farmakolojik olarak tamamen yeni bir sınıfa aittir: nöron spesifik N tipi kalsiyum kanalı blokörüdür. Bu özelliğiyle, opioidler ve diğer geleneksel analjeziklerden tamamen farklı bir mekanizma üzerinden etki gösteren, potent, nonopioid, santral etkili bir analjeziktir.
Etki Mekanizması
Zikonotidin analjezik etkisi, nosiseptif sinyal iletiminin spinal düzeyde modülasyonuna dayanır:
- Hedef Kanal: Zikonotid, primer olarak spinal kordun dorsal boynuzundaki (özellikle Lamina I ve II) nosiseptif aferent nöronların presinaptik terminallerinde bulunan voltaj kapılı N tipi kalsiyum kanallarına yüksek bir afinite ve spesifite ile bağlanır.
- Kalsiyum Akışının İnhibisyonu: Bu kanallara bağlanarak, aksiyon potansiyelinin presinaptik terminale ulaşmasıyla tetiklenen kalsiyum akışını bloke eder.
- Nörotransmitter Salınımının Engellenmesi: Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artış, nörotransmitter içeren veziküllerin hücre zarı ile füzyonu için kritik bir sinyaldir. Zikonotid, bu sinyali engelleyerek, eksitatör nörotransmitterlerin (örn. glutamat, Kalsitonin Geni İlişkili Peptid [CGRP], P maddesi) sinaptik aralığa salınımını inhibe eder.
Klinik Sonuç: Birincil aferent nöronlardan ikincil nöronlara ağrı sinyalinin iletimi spinal düzeyde kesintiye uğrar. Bu, beynin üst merkezlerine ulaşan ağrı sinyalini etkin bir şekilde bloke eder. Opioid reseptörlerine bağlanmadığı için solunum depresyonu riski taşımaz ve tolerans/bağımlılık potansiyeli opioidlere göre çok düşüktür.
Klinik Endikasyonlar ve Tedavideki Yeri
Zikonotid, diğer tüm analjeziklere (sistemik veya intratekal morfin dahil) yetersiz yanıt veren veya bu tedavileri tolere edemeyen şiddetli, kronik ağrı vakalarının tedavisi için endikedir. Dar terapötik aralığı ve uygulama zorluğu nedeniyle birinci veya ikinci basamak bir tedavi değildir; daha çok son basamak bir tedavi seçeneği olarak kabul edilir.
Dozaj ve Uygulama Yolu
Zikonotidin uygulaması oldukça spesifiktir ve özel uzmanlık gerektirir:
- Uygulama Yolu: Sadece sürekli intratekal infüzyon yoluyla, genellikle cerrahi olarak implante edilmiş bir pompa sistemi aracılığıyla uygulanır. Bu, ilacın doğrudan serebrospinal sıvıya verilerek kan beyin bariyerini atlamasını ve doğrudan spinal korddaki hedefine ulaşmasını sağlar.
- Dozaj: Tedavi, çok düşük bir dozda başlanır ve yan etkiler ile etkinlik yakından izlenerek yavaşça titre edilir.
- Başlangıç Dozu: Genellikle günde 2.4 mikrogram (µg)‘dır.
- Titrasyon: Doz, hastanın yanıtına ve toleransına göre, genellikle haftada bir veya daha uzun aralıklarla artırılır.
- Maksimum Doz: Önerilen maksimum doz genellikle günde 19.2 µg‘dır.
Advers Etki Profili
Zikonotidin advers etki profili, büyük ölçüde santral sinir sistemi üzerine yoğunlaşmıştır ve en önemli doz sınırlayıcı faktördür:
- Ciddi Nöropsikiyatrik Etkiler: Ajitasyon, anksiyete, depresyon ve daha ciddi vakalarda halüsinasyonlar, paranoya ve akut psikoz gibi semptomlar gelişebilir. Bu nedenle, altta yatan psikiyatrik hastalığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir veya aşırı dikkat gerektirir. Kreatin kinaz seviyelerinde artışlar da bildirilmiştir.
- Sık Görülen SSS Etkileri: Konfüzyon, baş dönmesi, somnolans (uyku hali), baş ağrısı, hafıza bozukluğu ve görsel bozukluklar.
- Gastrointestinal Etkiler: Bulantı ve kusma.