Tanım: Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH), standart (fraksiyone olmamış) heparinin kimyasal veya enzimatik depolimerizasyonu ile elde edilen, ortalama molekül ağırlığı 4000-5000 Dalton olan antikoagülan ajanlar sınıfıdır. Standart heparine kıyasla daha öngörülebilir farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Etki Mekanizması

DMAH, antikoagülan etkisini Antitrombin III (ATIII) üzerinden gösterir.

• ATIII’e bağlanarak konformasyonel bir değişikliğe neden olur ve ATIII’ün Faktör Xa’yı inhibe etme gücünü yaklaşık 1000 kat artırır.
• Fark: Standart heparin hem Faktör Xa’yı hem de Faktör IIa’yı (Trombin) eşit oranda inhibe ederken (1:1 oranı); DMAH moleküler zincir kısalığı nedeniyle Trombini sarmalayamaz. Bu nedenle Faktör Xa üzerindeki inhibitör etkisi, Trombine göre çok daha belirgindir (Oran 2:1 ile 4:1 arasındadır).

Farmakokinetik Özellikler ve Avantajları

1. Yüksek Biyoyararlanım: Subkutan (SC) uygulama sonrası biyoyararlanımı %90’ın üzerindedir (Standart heparinde bu oran değişkendir).
2. Uzun Yarı Ömür: Yarı ömrü standart heparinden uzundur, bu sayede günde tek veya iki doz (SC) uygulama yeterli olur.
3. Öngörülebilir Doz Yanıtı: Plazma proteinlerine, endotel hücrelerine ve makrofajlara daha az bağlanır. Bu nedenle rutin laboratuvar takibi (aPTT gibi) gerektirmez.
4. Renal Eliminasyon: Büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. (Böbrek yetmezliğinde doz ayarı veya standart heparin tercihi gerekebilir).

Özellik	Standart Heparin (UFH)	Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)
Molekül Ağırlığı	Yüksek ve Değişken (Ort. 15.000 Da)	Düşük ve Homojen (Ort. 4.000-5.000 Da)
Etki Mekanizması	Antitrombin III’ü aktive eder. Anti-Xa / Anti-IIa Oranı: 1:1	Antitrombin III’ü aktive eder. Anti-Xa / Anti-IIa Oranı: > 2:1 – 4:1
Biyoyararlanım (SC)	Düşük ve Değişken (%30) (Plazma proteinlerine bağlanır)	Yüksek ve Öngörülebilir (>%90) (Proteinlere az bağlanır)
Yarı Ömür (T1/2)	Kısa (1-2 saat) (Doza bağımlı kinetik)	Uzun (4-6 saat) (Dozdan bağımsız kinetik)
Laboratuvar Takibi	Zorunlu: aPTT (veya ACT)	Rutinde Gerekmez (Özel durumlarda Anti-Xa)
Eliminasyon	Retiküloendotelyal Sistem (Karaciğer)	Renal (Böbrekler)
Böbrek Yetmezliğinde	Güvenli (Tercih sebebidir)	Riskli (Doz ayarı gerekir veya kontrendikedir)
Antidot	Protamin Sülfat (Tam nötralizasyon sağlar)	Protamin Sülfat (Kısmi nötralizasyon sağlar, ~%60)
HIT Riski	Daha Yüksek (%1-5)	Daha Düşük (<%1)
Osteoporoz Riski	Uzun süreli kullanımda daha yüksek	Daha düşük

Klinik Endikasyonlar

• Venöz Tromboembolizm (VTE) Profilaksisi: Cerrahi sonrası veya immobil hastalarda.
• VTE Tedavisi: Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Emboli (PE) tedavisi.
• Akut Koroner Sendromlar: Kararsız anjina ve MI (STEMI/NSTEMI) yönetimi.

Yaygın Kullanılan Ajanlar

• Enoksaparin (Örn: Clexane, Oksapar)
• Dalteparin (Örn: Fragmin)
• Tinzaparin (Örn: Innohep)

Güvenlik ve Takip

• Kanama: En önemli komplikasyondur. Antidotu Protamin Sülfat‘tır ancak anti-Xa aktivitesini tamamen nötralize edemeyebilir (%60-75 oranında etkilidir).
• HIT (Heparin İndüklü Trombositopeni): Standart heparine göre risk daha düşüktür ancak mevcuttur.
• Özel Durumlarda Takip: Gebelerde, ağır böbrek yetmezliğinde (KrK 30 ml/dk altı) veya aşırı obez hastalarda etkinlik takibi için Anti-Xa düzeyi bakılabilir.

İleri Okuma

1. Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH)
2. Low-Molecular-Weight Heparin

---

Yasal Uyarı

• Bu blog yazısında yer alan bilgiler, sadece genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla hazırlanmıştır. Burada sunulan içerikler, profesyonel tıbbi tavsiye, tanı veya tedavi yerine geçmez ve bu nitelikte yorumlanmamalıdır.
• Tıp, sürekli gelişen ve değişen bir bilim dalıdır. Yazıların yayınlandığı tarihteki güncel literatür esas alınmış olsa da, standartlar ve tedavi protokolleri zamanla değişebilir. Bu sitedeki bilgilerin uygulanması sonucunda doğabilecek herhangi bir doğrudan veya dolaylı zarardan yazar sorumlu tutulamaz.

Tanım: Virchow Triadı, venöz tromboembolizm (VTE) patogenezini oluşturan üç temel fizyolojik değişikliği tanımlayan bir modeldir. Rudolf Virchow tarafından temelleri atılan bu konsept, intravasküler koagülasyon kaskadının patolojik aktivasyonuna yol açan etiyolojik faktörleri sınıflandırır.

Triadın Bileşenleri

Endoteliyal Hasar

Vasküler duvarın intimal tabakasının (endotel) bütünlüğünün bozulmasıdır. Normal fizyolojide antitrombotik özellik gösteren (nitrik oksit ve prostasiklin salınımı ile) endotelin hasarı, subendoteliyal matrisin kan akımına maruz kalmasına neden olur.

• Mekanizma: Von Willebrand faktörünün ve doku faktörünün açığa çıkmasıyla trombosit adhezyonu ve agregasyonu tetiklenir.
• Etiyoloji: Cerrahi insizyonlar, travma, santral venöz kateterizasyon, vaskülitler veya ateroskleroz.

Venöz Staz

Kan akımının normal laminar yapısının bozulması (türbülans) veya akış hızının patolojik düzeyde yavaşlamasıdır.

• Mekanizma: Staz, aktif pıhtılaşma faktörlerinin karaciğer tarafından temizlenmesini (klirensini) engeller ve bu faktörlerin endotel yüzeyi ile uzun süreli temasını sağlar. Ayrıca türbülans, endotel hasarına da katkıda bulunabilir.
• Etiyoloji: İmmobilizasyon (post-op durumlar, uzun süreli yatak istirahati), konjestif kalp yetmezliği, venöz obstrüksiyon (tümör basısı), variköz venler.

Hiperkoagülabilite

Kan bileşenlerinin koagülasyona eğiliminin artması durumudur. Hemostatik dengenin prokoagülanlar lehine bozulmasını ifade eder.

• Mekanizma: Pıhtılaşma inhibitörlerinin (Protein C, Protein S, Antitrombin III) eksikliği veya pıhtılaşma faktörlerinin aşırı aktivitesidir.
• Etiyoloji:
  • Primer (Herediter): Faktör V Leiden mutasyonu, Protrombin gen mutasyonu.
  • Sekonder (Edinsel): Maligniteler, oral kontraseptif kullanımı, gebelik, sepsis, nefrotik sendrom.

Klinik Korelasyon

Virchow Triadı, klinisyenin tromboz risk stratifikasyonu yapmasında temel teşkil eder. Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Emboli (PE) profilaksisinde (mekanik veya farmakolojik) bu üç ayaktan hangilerinin hastada mevcut olduğu değerlendirilerek tedavi protokolü belirlenir.

İleri Okuma

1. Virchow Triad
2. Virchow and his triad: a question of attribution

---

Yasal Uyarı

• Bu blog yazısında yer alan bilgiler, sadece genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla hazırlanmıştır. Burada sunulan içerikler, profesyonel tıbbi tavsiye, tanı veya tedavi yerine geçmez ve bu nitelikte yorumlanmamalıdır.
• Tıp, sürekli gelişen ve değişen bir bilim dalıdır. Yazıların yayınlandığı tarihteki güncel literatür esas alınmış olsa da, standartlar ve tedavi protokolleri zamanla değişebilir. Bu sitedeki bilgilerin uygulanması sonucunda doğabilecek herhangi bir doğrudan veya dolaylı zarardan yazar sorumlu tutulamaz.

Yoğun Bakım Ünitesine (YBÜ) kabul edilen hastalar, Venöz Tromboembolizm (VTE) gelişimi açısından en yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. VTE, kritik hastalarda önlenebilir morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Profilaksinin ihmal edilmesi veya uygunsuz uygulanması, hastane kaynaklı VTE insidansını dramatik şekilde artırmaktadır. Bu yazıda, yoğun bakım hastalarında VTE patofizyolojisini, risk stratifikasyonunu, profilaksi yöntemlerini (farmakolojik ve mekanik) ve klinik karar verme süreçlerini standardize eden güncel literatür incelemektedir.

Giriş ve Epidemiyoloji

Venöz Tromboembolizm (Derin Ven Trombozu [DVT] ve Pulmoner Emboli [PE]), hospitalize hastalarda sık görülen ve potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyondur. Yoğun bakım popülasyonunda, profilaksi uygulanmadığı takdirde objektif olarak doğrulanmış DVT insidansı %10 ila %80 arasında değişmektedir. Bu oran, genel dahili veya cerrahi servis hastalarından belirgin şekilde yüksektir.

Kritik hastalar, Virchow triadının (staz, endotel hasarı, hiperkoagülabilite) tüm bileşenlerini güçlü bir şekilde sergilerler. Uzamış immobilizasyon, mekanik ventilasyon, santral venöz kateterizasyon, sepsis ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) gibi faktörler, bu popülasyonu “protrombotik” bir duruma sokar.

VTE Risk Stratifikasyonu

Genel hasta popülasyonunda kullanılan Padua veya Caprini gibi VTE risk skorlama sistemleri, YBÜ hastaları için de valide edilmiş olsa da, pratik uygulamada çoğu kritik hasta doğrudan “Yüksek Risk” kategorisine girmektedir.

Güncel Konsensus: Amerikan Göğüs Hekimleri Koleji (ACCP) ve Avrupa Yoğun Bakım Derneği (ESICM) gibi otoriteler, YBÜ’ye kabul edilen tüm erişkin hastaların, bir kontrendikasyon bulunmadığı sürece VTE profilaksisi almasını önermektedir. Bu nedenle, YBÜ’de klinik yaklaşım “profilaksi verelim mi?” sorusundan ziyade, “hangi yöntemi, ne zaman uygulayalım?” sorusuna odaklanmalıdır.

Profilaksi Yöntemleri

Farmakolojik Profilaksi

Farmakolojik ajanlar, kontrendikasyonu olmayan yüksek riskli hastalarda tercih edilen birincil yöntemdir.

• Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler (DMAH): (Örn. Enoksaparin, Dalteparin) YBÜ’de standart profilaksi için ilk tercihtir. Anfraksiyone heparine (UFH) kıyasla daha öngörülebilir biyoyararlanım, daha uzun yarılanma ömrü (günde tek doz kullanım kolaylığı) ve daha düşük Heparin Kaynaklı Trombositopeni (HIT) riski sunar.
  • Kritik Not (Renal Dozaj): DMAH’lar renal yolla atılır. Kreatinin klerensi (CrCl) < 30 mL/dk olan hastalarda biyobirikim ve kanama riski artar. Bu hastalarda ya doz azaltımı (örn. Enoksaparin 1×20 mg) yapılmalı ya da UFH tercih edilmelidir.
• Anfraksiyone Heparin (UFH): (Örn. 5000 Ünite, 8 veya 12 saatte bir sc). Ciddi renal yetmezliği olan hastalarda (CrCl < 30 mL/dk) birikim yapmadığı için güvenli bir alternatiftir. Ancak, daha sık uygulama gerektirir ve HIT riski daha yüksektir.
• Fondaparinuks: Sentetik bir faktör Xa inhibitörüdür. Genellikle HIT öyküsü olan hastalarda alternatif olarak kullanılır.

Mekanik Profilaksi

Farmakolojik profilaksinin kontrendike olduğu durumlarda (yüksek kanama riski) endikedir.

• Aralıklı Pnömatik Kompresyon (APK) Cihazları: Alt ekstremitelere takılan ve periyodik olarak şişip inerek venöz dönüşü artıran ve fibrinolitik aktiviteyi stimüle eden cihazlardır. YBÜ hastalarında mekanik profilaksi için standart tercihtir. Etkinlik için günde en az 18 saat uygulanmalıdır.
• Dereceli Kompresyon Çorapları (DKÇ): Kritik hastalarda tek başına VTE profilaksisi için etkinliği yetersiz bulunmuştur ve rutin olarak önerilmemektedir. APK ile kombine kullanılabilirler.

Algoritmik Klinik Yaklaşım

YBÜ’de VTE profilaksisi yönetimi, dinamik ve sistematik bir süreç olmalıdır. Aşağıdaki 4 adımlı algoritma, kanıta dayalı bir yaklaşım sunar.

ADIM 1: Başlangıç Değerlendirmesi (Yatış Anı)

Her hasta, yatışının ilk 24 saati içinde değerlendirilmelidir.

• Varsayım: Hasta VTE açısından YÜKSEK RİSKLİDİR.

ADIM 2: Kanama Riski ve Kontrendikasyonların Sorgulanması

Farmakolojik profilaksiye başlamadan önce majör kanama riski dışlanmalıdır.

• Mutlak Kontrendikasyonlar:
  • Aktif majör kanama.
  • Akut intrakraniyal veya spinal hemoraji (İlk 24-48 saat).
  • Şiddetli trombositopeni (< 25-30 x 10⁹/L).
  • Ciddi, düzeltilemeyen koagülopati.
  • İnkalıcı epidural/spinal kateter varlığı.

ADIM 3: Profilaksi Stratejisinin Belirlenmesi

• Senaryo A: Yüksek Kanama Riski VAR (Mutlak Kontrendikasyon Pozitif)
  • Eylem: Farmakolojik profilaksiyi ertele. Mekanik Profilaksi (APK) Başla.
  • Not: Alt ekstremitede ciddi periferik arter hastalığı, iskemi veya travma varsa APK de kontrendikedir; bu nadir durumda sadece yakın takip yapılır.
• Senaryo B: Yüksek Kanama Riski YOK (Kontrendikasyon Negatif)
  • Eylem: Farmakolojik Profilaksi Başla.
  • Ajan Seçimi:
    • CrCl ≥ 30 mL/dk → DMAH (Tercih edilen)
    • CrCl < 30 mL/dk → UFH veya Düşük Doz DMAH

ADIM 4: Dinamik Yeniden Değerlendirme (Günlük Vizit)

Kritik hastanın klinik durumu hızla değişebilir. Profilaksi stratejisi her gün yeniden gözden geçirilmelidir.

• Kanama riski nedeniyle APK başlanan hastanın kanaması durdu mu? (Evet ise → Farmakolojik profilaksiye geçiş).
• Farmakolojik profilaksi alan hastada trombositopeni veya kanama gelişti mi? (Evet ise → İlacı kes, APK’ye geçiş).
• Hastanın renal fonksiyonları değişti mi? (Evet ise → Ajan veya doz değişimi).

Sonuç

Yoğun bakım ünitesinde VTE profilaksisi, opsiyonel bir tedavi değil, temel bir hasta güvenliği standardıdır. Yüksek risk algısı, kontrendikasyonların dikkatli değerlendirilmesi ve farmakolojik ile mekanik yöntemlerin uygun senaryolarda kullanıldığı algoritmik bir yaklaşım, bu savunmasız hasta grubunda VTE kaynaklı mortalite ve morbiditeyi minimize etmenin anahtarıdır.

---

İleri Okuma

1. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-e226S.
2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377.
3. Boddi M, Peris A. Deep vein thrombosis in intensive care. Adv Exp Med Biol. 2017;906:167-181.

Stres İlişkili Mukozal Hasar (SİMH) ve buna bağlı gelişen gastrointestinal (Gİ) kanamalar, özellikle yoğun bakım hastalarında mortaliteyi artıran önemli bir komplikasyondur. Yönetimin temeli profilaksi üzerine kuruludur.

Aşağıda, güncel literatür ışığında hazırlanan klinik karar verme algoritması bulunmaktadır.

SİMH Profilaksi ve Yönetim Algoritması

Bu algoritma, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen hastalar için adım adım karar sürecini içerir.

1. Adım: Risk Değerlendirmesi (İlk 24 Saat)

Hasta YBÜ’ye kabul edildiğinde risk faktörlerini tarayın.

A. Majör Risk Faktörleri (Kesin Profilaksi Endikasyonu)

Herhangi BİRİ varsa profilaksi başla:

• Mekanik Ventilasyon: > 48 saat süreyle (veya öngörülen).
• Koagülopati: INR > 1.5, aPTT > 2 x normal veya Trombosit < 50.000/mm³.
• Gİ Kanama Öyküsü: Son 1 yıl içinde geçirilmiş ülser/kanama.
• Travmatik Beyin Hasarı / Spinal Kord Hasarı: (Cushing ülseri riski).
• Ciddi Yanıklar: Vücut yüzey alanının > %35’i (Curling ülseri riski).

B. Minör Risk Faktörleri (Göreceli Endikasyon)

GENELLİKLE İKİ veya DAHA FAZLASI varsa profilaksi düşünülür:

• Sepsis veya Septik Şok.
• Böbrek Yetmezliği (RRT gerektiren).
• Karaciğer Yetmezliği.
• Yüksek Doz Kortikosteroid Kullanımı (günlük > 250 mg hidrokortizon eşdeğeri).
• Hipotansiyon / Vazopressör ihtiyacı.
• Organ transplantasyonu.

---

2. Adım: Karar ve Tedavi Başlangıcı

• Risk Yok / Düşük Risk:
  • Farmakolojik profilaksi BAŞLAMA.
  • Mümkün olan en kısa sürede Enteral Beslenmeye başla (Enteral beslenme mukozal kan akımını artırarak doğal koruma sağlar).
  • Günlük olarak yeniden değerlendir.
• Yüksek Risk (Majör Kriter veya ≥ 2 Minör Kriter):
  • Farmakolojik profilaksi BAŞLA.
  • Enteral beslenmeyi tolere ediyorsa sürdür.

---

3. Adım: Ajan Seçimi (PPI vs H2RA)

Hangi ajanın seçileceği hasta profiline ve ilgili kliniğin protokolüne göre değişebilir:

Ajan Grubu	Örnek İlaçlar	Avantajlar	Dezavantajlar/Riskler
Proton Pompa İnhibitörleri (PPI) (Genellikle ilk tercih)	Pantoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol	Daha güçlü asit süpresyonu, kanama riskini daha etkin azaltabilir.	C. difficile enfeksiyonu riski, Pnömoni (VAP) riski artışı tartışmalı.
H2 Reseptör Antagonistleri (H2RA)	Famotidin, Ranitidin (piyasada azaldı)	Maliyet etkin, yeterli asit süpresyonu.	Taşiflaksi, renal doz ayarı gerekir, trombositopeni (nadir).

---

İlaç Grubu	Etken Madde	Uygulama Yolu	Standart Profilaksi Dozu	Böbrek Yetmezliği Ayarı (GFR < 50 mL/dk)
Proton Pompa İnhibitörleri (PPI)	Pantoprazol	IV / PO / NG	40 mg (Günde 1 kez)	Gerekmez
	Esomeprazol	IV / PO / NG	40 mg (Günde 1 kez)	Gerekmez
	Lansoprazol	PO / NG	30 mg (Günde 1 kez)	Gerekmez
	Omeprazol	PO / NG	20 – 40 mg (Günde 1 kez)	Gerekmez
H2 Reseptör Antagonistleri (H2RA)	Famotidin	IV / PO / NG	20 mg (Günde 2 kez)	Doz Azalt: 20 mg (Günde 1 kez) veya gün aşırı
Sitoprotektif Ajanlar	Sukralfat	PO / NG	1 g (Günde 4 kez)	Dikkatli kullanılmalı (Alüminyum birikimi riski)*

Klinik Not: Yüksek kanama riski olan hastalarda (örneğin koagülopati + MV) genellikle PPI tercih edilir. Ancak C. diff riski yüksek hastalarda H2RA düşünülebilir. Sukralfat güncel pratiklerde daha az kullanılmaktadır.

---

4. Adım: Günlük Yeniden Değerlendirme (De-eskalasyon)

Her sabah vizitinde şu soru sorulmalıdır: “Risk faktörleri hala devam ediyor mu?”

• Evet: Profilaksiye devam et.
• Hayır: (Örn: Hasta ekstübe edildi, koagülopati düzeldi ve oral besleniyor).
  • Profilaksiyi DURDUR.
  • Gereksiz asit süpresyonu, nozokomiyal pnömoni ve C. difficile riskini artırır.

---

5. Adım: Kırılma Kanaması Yönetimi

Profilaksiye rağmen kanama (hematemez, melena, NG’den kahve telvesi/kan gelmesi) gelişirse:

1. Hemodinamik Stabilizasyon: Sıvı resüsitasyonu ve/ya kan ürünleri.
2. Medikal Tedavi: Profilaksi dozundan tedavi dozuna geçiş (Örn: Pantoprazol 80mg bolus + 8mg/saat infüzyon).
3. Tanısal/Terapötik Girişim: Acil Endoskopi.
4. Konsültasyon: Gastroenteroloji ve gerekirse Cerrahi.

İleri Okuma

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4056012/
2. https://litfl.com/stress-ulcer-prophylaxis/
3. https://jeccm.amegroups.org/article/view/3907/html
4. https://link.springer.com/article/10.1007/s11938-003-0014-9
5. https://www.nature.com/articles/nrgastro.2014.235
6. https://jag.journalagent.com/scie/pdfs/KEAH_16_3_153_157.pdf

---

Yasal Uyarı

• Bu blog yazısında yer alan bilgiler, sadece genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla hazırlanmıştır. Burada sunulan içerikler, profesyonel tıbbi tavsiye, tanı veya tedavi yerine geçmez ve bu nitelikte yorumlanmamalıdır.
• Tıp, sürekli gelişen ve değişen bir bilim dalıdır. Yazıların yayınlandığı tarihteki güncel literatür esas alınmış olsa da, standartlar ve tedavi protokolleri zamanla değişebilir. Bu sitedeki bilgilerin uygulanması sonucunda doğabilecek herhangi bir doğrudan veya dolaylı zarardan yazar sorumlu tutulamaz.

Yoğun bakım pratiğinde, sıvı resüsitasyonuna ve yüksek doz vazoaktif ajanlara rağmen hemodinamik stabilitenin sağlanamadığı septik şok tabloları, klinisyenler için en zorlu senaryolardan biridir. Bu tabloda altta yatan ve sıklıkla gözden kaçabilen patolojilerden biri Kritik Hastalıkla İlişkili Kortikosteroid Yetmezliği (KHİKY) veya daha yaygın kullanılan adı ile Critical Illness Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) durumudur.

Bu yazıda, SCCM/ESICM 2017 ve Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2021 kılavuzları ışığında CIRCI patofizyolojisi, tanısal zorluklar ve güncel tedavi algoritmaları özetlenmiştir.

Patofizyoloji: Neden “Rölatif” Yetmezlik?

Eskiden “Rölatif Adrenal Yetmezlik” olarak adlandırılan bu tablo, günümüzde daha kapsayıcı bir terim olan CIRCI ile tanımlanmaktadır. Kritik hastalık stresi sırasında HPA (Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal) aksında meydana gelen disregülasyon iki ana mekanizma ile açıklanır:

1. Yetersiz Kortizol Üretimi: Adrenal bezin ağır stres, hemoraji veya ilaçlara (örn. etomidat, ketokonazol) bağlı olarak yeterli yanıtı oluşturamaması.
2. Doku Düzeyinde Direnç (Kortikosteroid Rezistansı): Dolaşımdaki kortizol seviyeleri normal veya yüksek olsa bile, reseptör düzeyindeki bozukluklar ve pro-inflamatuar sitokinlerin etkisiyle dokuların kortizole yanıtsız kalması.

Sonuç olarak, sistemik inflamatuar yanıt modüle edilemez ve katekolaminlere vasküler duyarlılık kaybolur (Vazopresör refrakterliği).

Kortikosteroid Yetmezliğine Yol Açan veya HPA Aksını Etkileyen İlaçlar

Aşağıdaki ilaçlar, kortizol sentezini inhibe ederek, metabolizmasını hızlandırarak veya santral yolla aksı baskılayarak yoğun bakım hastalarında adrenal yetmezlik tablosunu derinleştirebilir.

İlaç Grubu	Ajan	Mekanizma	Klinik Not
Anestezikler	Etomidat	Enzim İnhibisyonu (11beta-hidroksilaz)	En Yüksek Risk. Tek doz indüksiyon bile 24-48 saat baskılama yapar.
Antifungaller	Ketokonazol, Flukonazol	Enzim İnhibisyonu	Ketokonazol en güçlüsüdür. Sepsiste doz ayarlaması gerekebilir.
Antibiyotikler	Rifampisin	CYP3A4 İndüksiyonu	Karaciğerde kortizolü hızla yıkar; steroid ihtiyacını %50-100 artırır.
Antiepileptikler	Fenitoin, Fenobarbital	CYP3A4 İndüksiyonu	Kortizol yarı ömrünü kısaltır.
İmmünoterapi	İpilimumab, Nivolumab	Hipofizit / Adrenalit	Onkoloji hastalarında sinsi seyreden santral yetmezlik nedenidir.
Diğer	Opioidler (Fentanil)	HPA Aksı Baskılanması	Uzun süreli infüzyonlarda santral baskılama yapabilir.
Antikoagülanlar	Heparin / LMWH	Adrenal Hemoraji	Nadirdir ancak bilateral adrenal kanama ile mutlak yetmezlik yapabilir.

Tanısal Yaklaşım ve Algoritma

CIRCI tanısında en büyük tartışma, biyokimyasal testlerin güvenilirliği üzerinedir. Kritik hastalarda kortizol bağlayıcı globulin (CBG) ve albümin seviyelerindeki düşüşler, total kortizol ölçümlerini yanıltıcı kılmaktadır.

Klinik Şüphe ve Giriş Kriterleri

Tanı, laboratuvar değerlerinden ziyade klinik fenotipe dayanmalıdır.

Tedavi kararı için majör kriter:

• Yeterli intravasküler volüm replasmanına rağmen devam eden hipotansiyon (MAP < 65 mmHg).
• Orta-Yüksek doz vazopresör ihtiyacı (Norepinefrin > 0.25 mcg/kg/dk dozunda en az 4 saattir devam etmesi).

ACTH Stimülasyon Testi: Gerekli mi?

Güncel kılavuzlar (SSC 2021), septik şok tablosunda ACTH (Cosyntropin) stimülasyon testinin rutin kullanımını önermemektedir. Test sonuçlarının beklenmesi, hayati öneme sahip tedaviyi geciktirebilir.

• Septik Şok Varsa: Test yapılmaksızın ampirik tedaviye başlanmalıdır.
• Klinik Belirsizlik Varsa: Serum rastgele total kortizol seviyesine bakılabilir:
  • < 10 mcg/dL: CIRCI lehine (Tedavi endike).
  • > 34 mcg/dL: CIRCI dışlanır.

---

Tedavi Protokolü

Tedavinin amacı, süper-fizyolojik (immünsupresif) dozlar değil, stres dozunda replasman sağlamaktır.

İlaç Seçimi ve Dozaj

Standart tedavi ajanı, güçlü mineralokortikoid aktivitesi nedeniyle Hidrokortizondur.

• Doz: Günlük total 200 mg IV.
• Uygulama Yöntemi:
  1. Sürekli İnfüzyon (Tercih Edilen): 24 saatlik perfüzyon şeklinde. ADRENAL çalışması, bu yöntemin hiperglisemik varyabiliteyi azalttığını göstermiştir.
  2. Aralıklı Bolus: Her 6 saatte bir 50 mg IV bolus.

Fludrokortizonun Yeri (APROCCHSS Protokolü)

Annane ve ark. tarafından yürütülen APROCCHSS çalışması, Hidrokortizon (bolus) + Fludrokortizon (50 mcg oral/günde 1 kez) kombinasyonunun, plaseboya göre 90 günlük mortaliteyi anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir.

• Klinik Öneri: Özellikle vazopresör ihtiyacı çok yüksek, ağır septik şok hastalarında tedaviye oral fludrokortizon eklenmesi düşünülmelidir.

Parametre	ADRENAL Çalışması (2018)	APROCCHSS Çalışması (2018)
Müdahale	Sadece Hidrokortizon (İnfüzyon)	Hidrokortizon (Bolus) + Fludrokortizon (Oral)
Örneklem (n)	3800 Hasta	1241 Hasta
Kontrol Grubu Mortalitesi	%28.8 (Daha hafif hastalar)	%49.1 (Çok daha ağır hastalar)
Tedavi Grubu Mortalitesi	%27.9	%43.0
Etki Büyüklüğü (Effect Size)	Odds Ratio (OR): 0.95	Relative Risk (RR): 0.88
%95 Güven Aralığı (CI)	0.82 – 1.10	0.78 – 0.99
P Değeri (P-Value)	p = 0.50 (Anlamlı Değil)	p = 0.03 (İstatistiksel Anlamlı)
NNT (Number Needed to Treat)	Hesaplanamaz (Fark yok)	~16

Tedavinin Sonlandırılması

Kortikosteroidler, vazopresör desteği tamamen kesildikten sonra, doz azaltılarak sonlandırılmalıdır.

• Örnek Protokol: 200 mg –> 100 mg –> 50 mg –> Stop (Her basamak 24 saat).
• Ani kesilme, rebound hipotansiyona ve immün reaktivasyona yol açabilir.

---

Özet

Parametre	Güncel Yaklaşım
Endikasyon	Dirençli Septik Şok (NE > 0.25 mcg/kg/dk).
Tanı Testi	Şoktaki hastada test önerilmez; klinik karar esastır.
İlk Tercih İlaç	IV Hidrokortizon (200 mg/gün).
Uygulama	Sürekli infüzyon, glisemik kontrol açısından avantajlıdır.
Kombinasyon	Ağır vakalarda oral Fludrokortizon (50 mcg) eklenebilir.
Süre	Şok tablosu çözülene kadar (Genellikle 5-7 gün).

CIRCI yönetimi, yoğun bakımda mortaliteyi etkileyebilecek kritik müdahalelerden biridir. Doğru hasta seçimi ve zamanlama, tedavinin başarısını belirleyen en önemli faktörlerdir.

İleri Okuma

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28940017/
2. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2024.1473151/full
3. https://www.accjournal.org/journal/view.php?number=1547
4. https://emcrit.org/pulmcrit/aprocchss/
5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705716
6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/

---

Yasal Uyarı

• Bu blog yazısında yer alan bilgiler, sadece genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla hazırlanmıştır. Burada sunulan içerikler, profesyonel tıbbi tavsiye, tanı veya tedavi yerine geçmez ve bu nitelikte yorumlanmamalıdır.
• Tıp, sürekli gelişen ve değişen bir bilim dalıdır. Yazıların yayınlandığı tarihteki güncel literatür esas alınmış olsa da, standartlar ve tedavi protokolleri zamanla değişebilir. Bu sitedeki bilgilerin uygulanması sonucunda doğabilecek herhangi bir doğrudan veya dolaylı zarardan yazar sorumlu tutulamaz.