Kritik Hastalık İlişkili Kortikosteroid Yetmezliği

Septik şokta vazopressör dozu arttıkça kortizol ölçümü ve steroid tedavisi sıklıkla gündeme gelir. Bu sorunun arkasında kritik hastalıkla ilişkili kortikosteroid yetmezliği (critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI) kavramı bulunur. CIRCI’nin tanısı tartışmalıdır ve güvenilir bir tanı testi tanımlanmamıştır. Bu nedenle tedavi kararı çoğunlukla test sonucuna göre değil, klinik tabloya göre verilir.¹,² Bu notta kavramın fizyolojik temeli, tanı testlerinin sınırları, büyük çalışmaların sonuçları ve güncel kılavuzlardaki tedavi önerileri özetlenmiştir.

Tanım

CIRCI terimi 2008’de yayımlanan bir uzlaşı raporunda tanımlanmıştır. Bu tanıma göre CIRCI, hücre düzeyindeki kortikosteroid etkinliğinin hastalığın ağırlığına göre yetersiz kalmasıdır.¹,³ Dolayısıyla sorun, adrenal bezin yetersiz kortizol üretmesiyle sınırlı değildir.

2017 SCCM/ESICM görev grubu tarafından bu tablo üç bileşenle açıklanmıştır: ³

• HPA ekseninin bozulması,
• Kortizol metabolizmasının değişmesi,
• Dokuların glukokortikoide direnci.

Altın standart bir tanı testi bulunmadığından CIRCI’nin gerçek sıklığı bilinmemektedir. Kılavuzlarda konu tek bir hastalık olarak değil, kortikosteroid tedavisinin araştırıldığı klinik tablolar üzerinden ele alınmaktadır. Bu tablolar sepsis ve septik şok, ağır toplum kökenli pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve ağır travmadır.²,⁴

Patofizyoloji

• HPA ekseni: Yoğun bakımın ilk haftasında kortizol yüksek, ACTH ise düşük bulunur. İnflamasyon azaldıkça ACTH’nin genellikle 7–10. günlerde yeniden yükseldiği gösterilmiştir.³,⁵
• Kortizol yıkımının azalması: Yoğun bakım hastalarında kortizol klerensinin yarıdan fazla azaldığı ve karaciğer ile böbrekte kortizolü inaktive eden enzimlerin baskılandığı gösterilmiştir. Bunun sonucunda plazma kortizolü kontrollere göre yaklaşık 3,5 kat artar ve yüksek kortizol ACTH’yi baskılar.⁵ Bu nedenle düşük ACTH her zaman eksen yetmezliği olarak yorumlanmamalıdır.
• Bağlayıcı proteinlerin azalması: Dolaşımdaki kortizolün %90’dan fazlası proteinlere bağlı olarak taşınır. Albümini 2,5 g/dL ve altında olan hastaların yaklaşık %40’ında total kortizol düşük ölçülmüş, ancak bu hastaların hepsinde serbest kortizol normal ya da yüksek bulunmuştur.⁶ Bu nedenle hipoalbuminemide düşük total kortizol değeri dikkatle yorumlanmalıdır.
• Doku direnci: Kritik hastalıkta glukokortikoid reseptörünün etkin biçimi olan GRα’nın sayısı ve gen ifadesi azalır; buna karşı çalışan GRβ ise artabilir. Bu nedenle kortizol yüksek olsa bile hücre düzeyindeki anti-inflamatuvar etki yetersiz kalabilir. Direncin derecesinin hastalığın ağırlığı ve mortaliteyle ilişkili olduğu bildirilmiştir.³
• İlaçlar: Etomidat, kortizol sentezinin son basamağını inhibe eder. Hızlı ardışık entübasyonda tek dozdan sonra bile adrenal yetmezlik riskinin arttığı gösterilmiş, ancak mortaliteye etkisi netleşmemiştir.³ Uzun süre glukokortikoid kullanmış hastalarda ise HPA ekseni baskılanmış olabilir.

Kimde düşünülmeli?

CIRCI’yi düşündüren en tipik tablo, yeterli sıvı resüsitasyonu ve artan vazopressör dozuna rağmen düzelmeyen hipotansiyondur. Hipoglisemi, hiponatremi, hiperkalemi ve eozinofili eşlik edebilir; ancak bu bulgular ne duyarlı ne de özgüldür. Antikoagülan kullanan ya da meningokoksemisi olan bir hastada açıklanamayan şok geliştiğinde bilateral adrenal kanama akla getirilmeli ve görüntüleme planlanmalıdır.

Tanı

2017 kılavuz panelinde CIRCI’yi güvenilir şekilde gösteren tek bir test üzerinde uzlaşı sağlanamamıştır.² Klinikte kullanılabilecek iki ölçüt ve önerilmeyen testler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Test	Ölçüt	Yorum
Kosintropin (ACTH) uyarı testi	250 µg kosintropin sonrası 60. dakikada kortizol artışı <9 µg/dL (yaklaşık 250 nmol/L)	Kullanılabilir; ancak septik şokta tedaviden kimin yararlanacağını ayırt etmez²,⁸
Rastgele plazma kortizolü	<10 µg/dL (yaklaşık 275 nmol/L)	Kullanılabilir; hipoalbuminemide yanlış düşük çıkabilir²,⁶
Serbest ya da tükürük kortizolü	Standart eşik yok	Total kortizole tercih edilmesi önerilmez; yaygın olarak ulaşılabilir değildir²
ACTH düzeyi	Standart eşik yok	Kritik hastalıkta kortizol yıkımı azaldığı için düşük ACTH yanıltıcıdır⁵

Septik şokta tedavi kararı test sonucuna bağlanmamalıdır. CORTICUS çalışmasında hastaların %46,7’sinin kosintropin testine yanıtsız olduğu saptanmış, ancak hidrokortizonun ne yanıtsız ne de yanıtlı grupta mortaliteyi değiştirmediği gösterilmiştir.⁸ Bu nedenle güncel kılavuzlarda steroid başlama kararı kortizol düzeyine değil, şokun ağırlığına ve vazopressör gereksinimine dayandırılmaktadır.⁴,⁹

Kanıtlar: Septik şokta büyük çalışmalar

Septik şokta düşük doz kortikosteroidle yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Ortak bulgu, şokun daha hızlı düzelmesidir; mortalite üzerindeki etki ise çalışmalar arasında tutarsızdır.⁸,¹⁰⁻¹²

Çalışma	Hasta	Tedavi	Mortalite	Diğer bulgular
Annane (2002)¹⁰	300 hasta; septik şok	Hidrokortizon 50 mg IV 6 saatte bir + fludrokortizon 50 µg/gün, 7 gün	Teste yanıtsızlarda 28. gün %53 vs %63 (HR 0,67; %95 GA 0,47–0,95)	Vazopressörün kesilebilmesi daha sık
CORTICUS (2008)⁸	499 hasta; septik şok	Hidrokortizon 50 mg IV 6 saatte bir, 5 gün; ardından 6 günde azaltma	28. gün %34,3 vs %31,5 (fark anlamsız)	Şok daha hızlı düzeldi; süperenfeksiyon daha sık
ADRENAL (2018)¹¹	3.658 hasta; mekanik ventilasyondaki septik şok	Hidrokortizon 200 mg/gün infüzyon, 7 gün ya da yoğun bakım taburculuğuna kadar	90. gün %27,9 vs %28,8 (OR 0,95; %95 GA 0,82–1,10)	Şok süresi medyan 3 vs 4 gün; transfüzyon daha az
APROCCHSS (2018)¹²	1.241 hasta; septik şok	Hidrokortizon 50 mg IV 6 saatte bir + fludrokortizon 50 µg/gün, 7 gün	90. gün %43,0 vs %49,1 (RR 0,88; %95 GA 0,78–0,99)	Vazopressörsüz gün sayısı fazla; hiperglisemi daha sık

Sonuçlardaki farkın bir bölümü, hasta gruplarındaki farklılıklarla açıklanabilir. APROCCHSS’te ve 2002 Annane çalışmasında mortalite daha yüksekti ve tedaviye fludrokortizon eklenmişti. ADRENAL’de ise daha geniş bir septik şok grubu çalışılmıştı.¹⁰⁻¹² Fludrokortizonun tek başına katkısı ayrıca gösterilmemiştir.

Güncel öneriler

2024 SCCM güncellemesinde erişkin septik şokta kortikosteroid kullanımı koşullu olarak önerilmiştir. Hastanede yatan ağır bakteriyel toplum kökenli pnömonide güçlü, ARDS’de koşullu öneri yapılmıştır. Septik şokta yüksek doz ve kısa süreli tedaviye (günde 400 mg hidrokortizon eşdeğerinin üzerinde, 3 günden kısa) karşı ise güçlü öneri bulunmaktadır.⁴ 2017 kılavuzuna göre şoku olmayan sepsiste ve ağır travmada kortikosteroid önerilmemektedir.²

Surviving Sepsis Campaign 2021’de vazopressör gereksinimi süren septik şokta intravenöz kortikosteroid önerilmektedir. Tedaviye tipik olarak norepinefrin ya da adrenalin dozu, başlandıktan en az 4 saat sonra 0,25 µg/kg/dk ve üzerinde olduğunda başlanması tarif edilmiştir.⁹ Ağır toplum kökenli pnömonide CAPE COD çalışmasında hidrokortizonla 28. gün mortalitesi %11,9’dan %6,2’ye düşürülmüştür.¹³ ARDS’de ise ilacın türü ve dozu konusunda 2024 güncellemesinde özel bir öneri yapılmamıştır.⁴

Durum	İlaç ve doz	Süre	Kanıt
Septik şok	Hidrokortizon 200 mg/gün: 50 mg IV 6 saatte bir ya da 200 mg/24 saat infüzyon	Tam doz en az 3 gün; çalışmalarda 5–7 gün	Koşullu öneri²,⁴,⁹
Septik şok (ek seçenek)	Fludrokortizon 50 µg/gün, nazogastrik sondadan	7 gün	APROCCHSS’te kullanıldı; kılavuzlarda ayrı öneri yok⁴,¹²
Ağır bakteriyel toplum kökenli pnömoni	Hidrokortizon 200 mg/gün IV	Klinik yanıta göre 4 ya da 7 gün, ardından azaltılarak toplam 8 ya da 14 gün	Güçlü öneri; CAPE COD rejimi⁴,¹³
Erken orta-ağır ARDS	Metilprednizolon 1 mg/kg/gün IV ya da deksametazon 20 mg/gün IV (1–5. gün), ardından 10 mg/gün (6–10. gün)	Rejime göre; deksametazonda 10 gün	Koşullu öneri; ilaç ve doz konusunda özel öneri yok²,⁴,¹⁴
Adrenal kriz	Hidrokortizon 100 mg IV hemen, ardından 200 mg/24 saat	Klinik düzelene kadar; sonra idame dozuna inilir	Endocrine Society kılavuzu⁷
Şoku olmayan sepsis, ağır travma	Kortikosteroid önerilmez		2017 kılavuzu²

Tedavi ne zaman ve nasıl kesilmeli?

Pratikte hidrokortizon, vazopressör gereksinimi ortadan kalktıktan sonra kesilir. Çalışmalarda farklı yöntemler kullanılmıştır: APROCCHSS’te tedavi 7 gün sonunda azaltılmadan kesilmiş, ADRENAL’de 7 gün ya da yoğun bakım taburculuğuna kadar sürdürülmüş, CORTICUS’ta ise 5 günlük tam dozun ardından 6 günde azaltılmıştır.⁸,¹¹,¹² Ani kesme ile azaltarak kesmeyi doğrudan karşılaştıran güçlü bir veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte ani ya da çok hızlı kesmenin adrenal yetmezlik bulgularına, erken kesmenin ise inflamasyonun yeniden alevlenmesine yol açabileceği bildirilmiştir.³ Tedavi kesildikten sonra hipotansiyon yeniden ortaya çıkarsa hidrokortizona yeniden başlanması makuldür. Uzun süre steroid kullanmış hastalarda ise doz yavaş azaltılmalıdır.

Hastanın daha önce kullandığı steroidin eşdeğer dozunun hesaplanmasında ve idame dozuna geçişte aşağıdaki tablodan yararlanılabilir.

İlaç	Yaklaşık eşdeğer glukokortikoid dozu	Mineralokortikoid etki	Not
Hidrokortizon	20 mg	Var	Septik şok ve adrenal krizde tercih edilen ilaç
Prednizolon	5 mg	Az	Oral idamede sık kullanılır
Metilprednizolon	4 mg	Çok az	ARDS’de kullanılan rejimlerden biri
Deksametazon	0,75 mg	Yok	Kortizol ölçümüne karışmaz; uzun etkili
Fludrokortizon	Glukokortikoid olarak kullanılmaz	Çok güçlü	Mineralokortikoid replasmanı için

Kaynaklar

1. Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008;36(6):1937-1949. doi:10.1097/CCM.0b013e31817603ba
2. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2017;45(12):2078-2088. doi:10.1097/CCM.0000000000002737
3. Annane D, Pastores SM, Arlt W, et al. Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI): a narrative review from a Multispecialty Task Force of the Society of Critical Care Medicine (SCCM) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Crit Care Med. 2017;45(12):2089-2098. doi:10.1097/CCM.0000000000002724
4. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B, et al. 2024 focused update: guidelines on use of corticosteroids in sepsis, acute respiratory distress syndrome, and community-acquired pneumonia. Crit Care Med. 2024;52(5):e219-e233. doi:10.1097/CCM.0000000000006172
5. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, et al. Reduced cortisol metabolism during critical illness. N Engl J Med. 2013;368(16):1477-1488. doi:10.1056/NEJMoa1214969
6. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med. 2004;350(16):1629-1638. doi:10.1056/NEJMoa020266
7. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
8. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med. 2008;358(2):111-124. doi:10.1056/NEJMoa071366
9. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143. doi:10.1097/CCM.0000000000005337
10. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288(7):862-871. doi:10.1001/jama.288.7.862
11. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):797-808. doi:10.1056/NEJMoa1705835
12. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. doi:10.1056/NEJMoa1705716
13. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, et al. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 2023;388(21):1931-1941. doi:10.1056/NEJMoa2215145
14. Villar J, Ferrando C, Martínez D, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020;8(3):267-276. doi:10.1016/S2213-2600(19)30417-5