Stres İlişkili Mukozal Hasar

Yoğun bakıma yatan hastaların çoğunda ilk gün içinde midede yüzeyel erozyonlar gelişir; ancak bunların küçük bir bölümü klinik olarak önemli kanamaya dönüşür.¹,² Stres ülseri profilaksisi bu nedenle yıllarca neredeyse her hastaya rutin olarak başlandı. Son on yılda yapılan büyük randomize çalışmalar tabloyu değiştirdi: Profilaksi kanamayı azaltıyor, ancak mortaliteyi değiştirmiyor ve her hastada gerekli değil.³⁻⁶ Bu not, kime profilaksi verileceğini, hangi ilacın hangi dozda kullanılacağını ve ne zaman kesileceğini özetlemektedir.

Tanım ve epidemiyoloji

Stres ilişkili mukozal hasar (SİMH), kritik hastalığa eşlik eden ve üst gastrointestinal sistemi tutan akut, erozif ve inflamatuvar hasarın genel adıdır. Bir yelpaze olarak düşünülmelidir: Bir uçta yalnızca endoskopide görülen asemptomatik yüzeyel lezyonlar, ortada gizli kanama ve buna bağlı anemi, diğer uçta ise açık ve klinik olarak önemli kanama yer alır.¹ Endoskopik çalışmalarda yoğun bakım hastalarının %74–100’ünde yatışın ilk 24 saatinde mukozal erozyon ve subepitelyal kanama saptanmıştır.¹

Klinik açıdan asıl önemli olan son uçtur. Klinik önemli kanama, hemodinamik bozulma ya da kan transfüzyonu gereksinimiyle birlikte olan açık kanama olarak tanımlanır.² 2.252 hastalık prospektif kohortta bu tür kanama hastaların %1,5’inde görülmüştür. Kanama gelişen hastalarda mortalite %48,5, gelişmeyenlerde %9,1 bulunmuştur.² Ancak kanamanın kötü sonuca doğrudan neden mi olduğu, yoksa hastalığın ağırlığının bir göstergesi mi olduğu net değildir.¹

Patofizyoloji

Temel mekanizma, splanknik dolaşımın azalmasına bağlı mukozal iskemi ve ardından gelen reperfüzyon hasarıdır.¹ Şok ve hipoperfüzyon durumlarında mide mukozasının kan akımı azalır. Bunun sonucunda bikarbonat ve mukus salgısı, prostaglandin aracılı koruma ve epitel yenilenmesi bozulur; asit ve pepsin mukozaya geri difüze olur. Peptik ülserin aksine lezyonlar genellikle midenin proksimalinde (fundus ve korpus) yerleşir ve çoğunlukla yüzeyeldir. Daha derine ilerleyip submukozadaki damarları aşındırdıklarında açık kanamaya yol açarlar.¹

Mideye verilen enteral beslenme asidi tamponlar, mukozal kan akımını artırır ve koruyucu prostaglandin ile mukus salgısını uyarır.¹ Son yıllarda klinik önemli kanamanın eskisinden daha seyrek görülmesinin, erken ve etkili resüsitasyon ile erken enteral beslenmenin yaygınlaşmasına bağlı olduğu düşünülmektedir.¹

Kanama riski kimde yüksek?

Profilaksi kararının merkezinde risk değerlendirmesi vardır. Cook ve arkadaşlarının çalışmasında iki güçlü bağımsız risk faktörü bulunmuştur: solunum yetmezliği nedeniyle 48 saatten uzun mekanik ventilasyon (olasılık oranı 15,6) ve koagülopati (olasılık oranı 4,3). Bu faktörlerden en az birini taşıyanlarda klinik önemli kanama %3,7, hiçbirini taşımayanlarda ise %0,1 oranında görülmüştür.²

Güncel kılavuzlar bu temel üzerine kuruludur. 2024 SCCM/ASHP kılavuzu koagülopati, şok ve kronik karaciğer hastalığını risk faktörü olarak kabul eder ve mekanik ventilasyonun tek başına risk faktörü olduğuna dair kesin kanıt bulunmadığını belirtir.⁸ 2020 BMJ kılavuzu ise kanama riskinin %4’ün üzerinde olduğu hastaları yüksek riskli sayar.⁷

Risk durumu	Pratik tanım	Not
Koagülopati	Trombosit <50.000/mm³, INR >1,5 ya da aPTZ normalin 2 katından fazla	Cook 1994’te bağımsız risk faktörü; SCCM/ASHP 2024 ve BMJ 2020 kılavuzlarında yüksek risk²,⁷,⁸
Şok	Vazopressör gereksinimi ya da Hipoperfüzyon bulguları	SCCM/ASHP 2024’te risk faktörü⁸
Kronik karaciğer hastalığı	Siroz, portal hipertansiyon	SCCM/ASHP 2024 ve BMJ 2020’de yüksek risk⁷,⁸
Mekanik ventilasyon	48 saatten uzun invaziv ventilasyon	Enteral beslenmeyen ventile hasta BMJ 2020’de yüksek risk; SCCM/ASHP 2024’e göre tek başına kanıtı zayıf²,⁷,⁸
Birden fazla orta düzey faktör	Şu durumlardan en az ikisi: enteral beslenen ventile hasta, akut böbrek hasarı, sepsis, şok	BMJ 2020’de yüksek risk grubu⁷
Nörolojik yoğun bakım hastası	Ağır kafa travması, intrakraniyal kanama, yüksek kafa içi basıncı	SCCM/ASHP 2024 profilaksiyi öneriyor (çok düşük kesinlikte kanıt)⁸

Kanıtlar: Büyük randomize çalışmalar

Üç büyük çalışma, profilaksinin yararını ve sınırlarını netleştirmiştir. SUP-ICU ve REVISE çalışmalarında pantoprazol plaseboyla karşılaştırılmış, kanama azalmış ama mortalite değişmemiştir.³,⁵ PEPTIC çalışmasında proton pompası inhibitörü (PPİ) ile histamin-2 reseptör antagonisti (H2RA) karşılaştırılmış, PPİ kanamayı biraz daha fazla azaltmış, hastane mortalitesinde anlamlı fark bulunmamıştır.⁴

Çalışma	Hasta grubu	Karşılaştırma	Klinik önemli kanama	Mortalite
SUP-ICU (2018)³	3.298 hasta; plansız yatış ve kanama riski	Pantoprazol 40 mg IV/gün vs plasebo	%2,5 vs %4,2	90. gün %31,1 vs %30,4 (RR 1,02; %95 GA 0,91–1,13)
PEPTIC (2020)⁴	26.828 hasta; ilk 24 saatte mekanik ventilasyon	PPİ vs H2RA (küme çapraz tasarım)	%1,3 vs %1,8 (RR 0,73; %95 GA 0,57–0,92)	Hastane %18,3 vs %17,5 (RR 1,05; %95 GA 1,00–1,10)
REVISE (2024)⁵	4.821 hasta; invaziv mekanik ventilasyon	Pantoprazol 40 mg IV/gün vs plasebo	%1,0 vs %3,5 (HR 0,30; %95 GA 0,19–0,47)	90. gün %29,1 vs %30,9 (HR 0,94; %95 GA 0,85–1,04)

2024’te yayımlanan ve 12 çalışmayı (9.533 hasta) içeren meta-analizde PPİ’lerin klinik önemli üst gastrointestinal kanamayı yaklaşık yarıya indirdiği yüksek kesinlikte gösterilmiştir (RR 0,51). Mortalite üzerine etkisi ise yok ya da çok azdır (RR 0,99). Aynı analizde, hastalık ağırlığına göre bir fark olabileceği ileri sürülmüştür: PPİ daha hafif olan hastalarda mortaliteyi azaltabilir (RR 0,89), ileri derecede ağır hastalarda ise artırabilir (RR 1,08; %95 GA 0,96–1,20). Bu alt grup bulgusu orta düzeyde güvenilirliktedir ve kesin bir sonuç olarak değil, dikkat edilmesi gereken bir olasılık olarak yorumlanmalıdır.⁶ Pnömoni ve Clostridioides difficile enfeksiyonu üzerine etki ise yok ya da azdır (düşük kesinlik).⁶

Kime profilaksi verilmeli?

• Risk faktörü olan hastalar: Koagülopati, şok ya da kronik karaciğer hastalığı olan hastalara profilaksi verilmelidir. Bu, enteral beslenen hastalar için de geçerlidir.⁸
• Mekanik ventilasyondaki hastalar: REVISE çalışmasında pantoprazol, ventile hastalarda klinik önemli kanamayı belirgin olarak azaltmış ve mortaliteyi artırmamıştır.⁵ Bu nedenle ventilasyonun uzaması beklenen hastada profilaksi makul bir seçenektir. Kılavuzlar arasında bu noktada tam bir uzlaşı yoktur.⁷,⁸
• Risk faktörü olmayan hastalar: Kanama riski %4 ve altında olan, özellikle enteral beslenen düşük riskli hastalarda profilaksi önerilmez.⁷,⁸
• Yoğun bakım öncesinde PPİ kullanan hastalar: Endikasyon gözden geçirilmelidir. Yakın zamanda geçirilmiş üst gastrointestinal kanama, eroziv özofajit ya da H. pylori eradikasyonu gibi bir neden varsa tedavi sürdürülür.⁸

İlaç seçimi ve dozlar

Birinci basamak ilaçlar PPİ’ler ve H2RA’lardır.⁸ PPİ’ların kanamayı azaltıcı etkileri H2RA’lardan biraz daha fazladır.⁴,⁷ Bu nedenle 2020 BMJ kılavuzu PPİ’yi tercih ederken 2024 SCCM/ASHP kılavuzu ise iki gruptan birinin kullanılabileceğini belirtmektedir.⁷,⁸ Profilaksi için düşük doz yeterlidir ve yüksek doz önerilmez. İlaç enteral ya da intravenöz yoldan verilebilir.⁸ Hasta enteral beslenebiliyor ve ilaç emilimini bozan bir durum yoksa enteral yolu tercih etmek, intravenöz yolun yükünü azaltır.

H2RA’larda birkaç gün içinde tolerans (taşifilaksi) gelişebilir. Sağlıklı gönüllülerde intravenöz infüzyonla mide pH’sı ilk gün çoğu kişide 4’ün üzerinde tutulurken üçüncü günde bu oran belirgin olarak düşmüştür.¹ Sukralfat ise mide pH’sını değiştirmeden mukozayı kaplar. Ancak BMJ kılavuzu sukralfatın kullanılmamasını güçlü olarak önermektedir.⁷

İlaç	Profilaksi dozu	Böbrek / karaciğer yetmezliği	Not
Pantoprazol	40 mg IV ya da PO, günde 1 kez	Böbrekte ayar gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliğinde günlük 20 mg’ı aşmayın.	SUP-ICU ve REVISE’da kullanılan doz.³,⁵ CYP2C19 etkileşimi az; klopidogrel alan hastada tercih edilir.
Esomeprazol	20–40 mg IV ya da PO, günde 1 kez	Böbrekte ayar gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliğinde günlük 20 mg’ı aşmayın.	Klopidogrelin etkisini azaltabilir. Granül formu nazogastrik sondadan verilebilir.
Omeprazol	20–40 mg PO ya da IV, günde 1 kez	Böbrekte ayar gerekmez. Karaciğer yetmezliğinde 20 mg/gün yeterli olabilir.	Klopidogrel ile birlikte kullanmayın (CYP2C19 inhibisyonu).
Lansoprazol	30 mg PO, günde 1 kez	Böbrekte ayar gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliğinde dozu azaltın.	Ağızda dağılan tablet suda dağıtılıp sondadan verilebilir.
Famotidin	20 mg IV ya da PO, 12 saatte bir	Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde (KrKl <50–60 mL/dk) dozu yarıya indirin ya da aralığı uzatın (ör. 20 mg günde 1 kez).	Yaşlı ve böbrek yetmezliği olan hastada konfüzyon yapabilir. Taşifilaksi gelişebilir.
Sukralfat	1 g PO ya da sondadan, 6 saatte bir	Böbrek yetmezliğinde alüminyum birikir; kaçının.	BMJ 2020 kullanılmamasını öneriyor.⁷ Levotiroksin, fenitoin, kinolon ve varfarin emilimini azaltır. Sondayı tıkayabilir.

Profilaksi ne zaman kesilmeli?

Profilaksi, kritik hastalık sona erdiğinde ya da kritik hastalık sürse bile risk faktörü ortadan kalktığında kesilmelidir.⁸ Pratikte bu çoğu zaman şokun düzelmesi, koagülopatinin kontrol altına alınması, hastanın ekstübe edilmesi ve tam enteral beslenmeye geçilmesi anlamına gelir. Profilaksinin yoğun bakımdan servise ya da taburculuğa sorgusuz devredilmesi gereksiz uzun süreli PPİ kullanımının sık bir nedenidir. SCCM/ASHP kılavuzu, profilaksinin hasta yoğun bakımdan çıkmadan önce kesilmesini önerir.⁸ Taburculuk ve devir notlarında PPİ’nin neden başlandığı ve ne zaman kesileceği yazılmalıdır.

Kanama gelişirse

Profilaksiye rağmen açık üst gastrointestinal kanama gelişirse yaklaşım peptik ülser kanamasındakiyle benzerdir.⁹ Hasta hemodinamik olarak stabil hale getirilir, antikoagülan ve antiagregan tedaviler gözden geçirilir ve gastroenteroloji ile endoskopi planlanır.

Adım	Uygulama
Transfüzyon	Eritrosit transfüzyonu için eşik hemoglobin 7 g/dL; aktif kanama ya da koroner iskemi varsa klinik duruma göre karar verilir.⁹
Endoskopi öncesi	Eritromisin infüzyonu (ör. 250 mg IV, endoskopiden 30–120 dakika önce) mideyi boşaltarak görüntülemeyi kolaylaştırır.⁹
Endoskopi	Hasta stabil hale getirildikten sonra, kanamanın başlangıcından itibaren 24 saat içinde.⁹
Endoskopik hemostaz sonrası	Yüksek doz PPİ, 3 gün süreyle sürekli ya da aralıklı (ör. pantoprazol 80 mg IV yükleme + 8 mg/saat infüzyon ya da 40 mg IV günde 2 kez); ardından 2 hafta süreyle günde 2 kez oral PPİ.⁹
Endoskopik tedavi başarısızsa	Tekrar endoskopi; yine başarısız olursa transkateter embolizasyon.⁹

Kaynaklar

1. Plummer MP, Blaser AR, Deane AM. Stress ulceration: prevalence, pathology and association with adverse outcomes. Crit Care. 2014;18(2):213. doi:10.1186/cc13780
2. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med. 1994;330(6):377-381. doi:10.1056/NEJM199402103300601
3. Krag M, Marker S, Perner A, et al; SUP-ICU trial group. Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinal bleeding in the ICU. N Engl J Med. 2018;379(23):2199-2208. doi:10.1056/NEJMoa1714919
4. Young PJ, Bagshaw SM, Forbes AB, et al; PEPTIC Investigators. Effect of stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor blockers on in-hospital mortality among ICU patients receiving invasive mechanical ventilation: the PEPTIC randomized clinical trial. JAMA. 2020;323(7):616-626. doi:10.1001/jama.2019.22190
5. Cook D, Deane A, Lauzier F, et al; REVISE Investigators. Stress ulcer prophylaxis during invasive mechanical ventilation. N Engl J Med. 2024;391(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2404245
6. Wang Y, Parpia S, Ge L, et al. Proton-pump inhibitors to prevent gastrointestinal bleeding—an updated meta-analysis. NEJM Evid. 2024;3(7):EVIDoa2400134. doi:10.1056/EVIDoa2400134
7. Ye Z, Reintam Blaser A, Lytvyn L, et al. Gastrointestinal bleeding prophylaxis for critically ill patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2020;368:l6722. doi:10.1136/bmj.l6722
8. MacLaren R, Dionne JC, Granholm A, et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Crit Care Med. 2024;52(8):e421-e430. doi:10.1097/CCM.0000000000006330
9. Laine L, Barkun AN, Saltzman JR, Martel M, Leontiadis GI. ACG clinical guideline: upper gastrointestinal and ulcer bleeding. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):899-917. doi:10.14309/ajg.0000000000001245