Parasetamol (asetaminofen), dünyada en sık kullanılan analjezik ve antipiretiklerden biridir ve kasıtlı ya da kaza ile alınan ilaç zehirlenmelerinde sık karşılaşılır. Avustralya ve Yeni Zelanda kılavuzuna göre parasetamol zehirlenmesi, ağır akut karaciğer hasarının en sık nedenidir.¹ Erken dönemde verilen asetilsistein karaciğer hasarını büyük ölçüde önlediğinden, tanının erken konması ve tedavinin geciktirilmemesi yaşamsal önem taşır.²,³
Patofizyoloji
Terapötik dozda parasetamolün büyük bölümü karaciğerde glukuronid ve sülfat konjugasyonuyla güvenli metabolitlere dönüştürülür. Küçük bir bölümü ise sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla toksik ve reaktif bir ara ürün olan N-asetil-p-benzokinon imine (NAPQI) metabolize edilir. NAPQI normalde glutatyonla bağlanarak zararsız hale getirilir. Doz aşımında konjugasyon yolları doyar, daha fazla NAPQI oluşur ve glutatyon depoları tükenir; serbest kalan NAPQI hepatositlere bağlanarak sentrilobüler nekroza yol açar. Asetilsistein, glutatyon öncülü olarak etki eder ve NAPQI’nin bağlanmasını engeller.
Klinik seyir
| Evre | Zaman | Bulgular |
|---|---|---|
| 1 | 0–24 saat | Belirti yok ya da bulantı, kusma, halsizlik; transaminazlar genellikle normal |
| 2 | 24–72 saat | Sağ üst kadran ağrısı; transaminaz ve INR yükselmeye başlar |
| 3 | 72–96 saat | Karaciğer hasarının en ağır olduğu dönem: sarılık, koagülopati, ensefalopati, hipoglisemi, laktik asidoz, akut böbrek hasarı |
| 4 | 4 gün–2 hafta | Sağ kalan hastalarda karaciğer işlevlerinin düzelmesi |
Dikkat
Başvuru anında hastanın iyi görünmesi yanıltıcıdır. Tedavi kararı belirtilere değil, alınan doza, alım zamanına ve serum parasetamol düzeyine göre verilmelidir. Çok yüksek düzeylerde (yüksek riskli alım), karaciğer yetmezliği gelişmeden önce bilinç bozukluğu, metabolik asidoz ve laktat yüksekliği görülebilir; bu bulgular mitokondriyal işlev bozukluğunu gösterir.⁴,⁵
Risk değerlendirmesi
Akut tek seferlik alımda Avustralya ve Yeni Zelanda kılavuzu 10 g ya da 200 mg/kg ve üzerini (hangisi daha düşükse) potansiyel toksik doz olarak kabul eder.¹ Serum parasetamol düzeyi alımdan en erken 4 saat sonra ölçülmeli ve nomogramda değerlendirilmelidir; 4 saatten önce alınan düzey risk sınıflaması için kullanılamaz.⁴ Nomogram yalnızca alım zamanı bilinen, akut ve hemen salınımlı preparatlarla yapılan alımlarda geçerlidir.¹
| Kılavuz | 4. saatteki tedavi eşiği | Not |
|---|---|---|
| ABD ve Kanada uzlaşı bildirisi, 2023 | 150 µg/ml (mg/L) | 4. saatte 300 µg/ml’den başlayan ikinci çizgi “yüksek riskli alım” olarak tanımlanmıştır⁴ |
| Avustralya ve Yeni Zelanda, 2020 | 150 mg/L | Düzey nomogram çizgisinin iki katını aşarsa asetilsistein dozu artırılır¹ |
| Birleşik Krallık (MHRA), 2012 | 100 mg/L | Risk faktörü değerlendirmesi kaldırılmış, tüm hastalar için tek çizgi kullanılmaktadır⁶ |
Alım zamanı bilinmiyorsa, alım birkaç saate yayılmışsa ya da parasetamol düzeyi alımdan sonraki 8 saat içinde elde edilemeyecekse nomogram kullanılmaz ve asetilsistein beklemeden başlanır.¹,⁶ Tekrarlayan supraterapötik alımda Avustralya kılavuzu 24 saatte 10 g ya da 200 mg/kg ve üzeri, 48 saatte ise 12 g ya da 300 mg/kg ve üzeri alımı riskli kabul eder. Bu hastalarda parasetamol düzeyi 20 mg/L’nin üzerinde ya da ALT 50 U/L’nin üzerinde ise asetilsistein başlanır.¹,⁴
Tedavi
Aktif kömür
Avustralya kılavuzuna göre toksik doz alan, uyanık ve iş birliği yapan erişkine ilk 2 saat içinde 50 g aktif kömür verilmelidir; 30 g’ın üzerindeki alımlarda bu süre 4 saate uzatılabilir.¹ ABD ve Kanada uzlaşı bildirisinde erişkinde 50–100 g, çocukta 25–50 g önerilmekte; yüksek riskli ve uzatılmış salımlı alımlarda emilimin sürmesi nedeniyle 4 saatten sonra da verilebileceği belirtilmektedir.⁴
Asetilsistein
Asetilsistein, parasetamol zehirlenmesinin antidotudur. Alımdan sonraki 8 saat içinde başlandığında, başlangıç parasetamol düzeyinden bağımsız olarak karaciğeri korur.³ Yüz hastalık ilk intravenöz seride 8 saat içinde tedavi edilen 40 hastada karaciğer hasarına karşı neredeyse tam koruma sağlanmış, etkinlik bu süreden sonra giderek azalmıştır.² Bununla birlikte geç başvuran hastalarda da tedavinin yararı sürer; asetilsistein alımdan en az 24 saat sonrasına kadar endikedir.³
| Rejim | Uygulama | Toplam süre | Not |
|---|---|---|---|
| Klasik üç torba | – 150 mg/kg en az 60 dakikada, – Ardından 50 mg/kg 4 saatte, – Ardından 100 mg/kg 16 saatte | Yaklaşık 21 saat | MHRA 2012’den beri ilk doz en az 60 dakikada verilir⁶ |
| İki torba (Avustralya ve Yeni Zelanda) | – 200 mg/kg 4 saatte, – Ardından 100 mg/kg 16 saatte | 20 saat | Etkinlik benzer, yan etki daha az¹ |
| SNAP (12 saatlik) | – 100 mg/kg 2 saatte, – Ardından 200 mg/kg 10 saatte | 12 saat | Kusma ve anafilaktoid reaksiyon daha az⁷ |
| Masif alım (Avustralya) | İkinci torba iki katına çıkarılır: 200 mg/kg 16 saatte | 20 saat | Düzey nomogram çizgisinin iki katının üzerindeyse ya da uzatılmış salımlı preparattan 30 g ve üzeri alındıysa¹ |
Doz hesabında ABD ve Kanada uzlaşı bildirisi vücut ağırlığını en fazla 100 kg olarak almayı önerirken, Avustralya kılavuzu erişkinlerde gerçek vücut ağırlığını en yakın 10 kg’a yuvarlayarak en fazla 110 kg olarak kullanmaktadır.¹,⁴ Yüksek riskli alımlarda (30 g ve üzeri ya da yüksek risk çizgisinin üzerindeki düzey) daha yüksek asetilsistein dozu gerekebilir; ancak belirli bir doz önermek için kanıt yetersizdir ve klinik toksikoloji danışmanlığı önerilir.⁴
Klinik inci
SNAP çalışmasında 12 saatlik rejimle tedavinin 2. saatinde kusma, öğürme ya da kurtarıcı antiemetik gereksinimi 108 hastanın 39’unda görülürken, standart rejimde bu oran 109 hastada 71 olmuştur. Ağır anafilaktoid reaksiyon 12 saatlik rejimde 5, standart rejimde 31 hastada gelişmiş; ALT’de %50’den fazla artış açısından fark bulunmamıştır.⁷ Daha önce gelişmiş bir anafilaktoid reaksiyon, sonraki bir zehirlenmede asetilsistein kullanımına engel değildir; reaksiyon geliştiğinde infüzyon hızı ya da uygulama yolu ayarlanır.⁴
Tedavinin sonlandırılması
Asetilsistein sabit bir sürenin sonunda değil, sonlandırma ölçütleri karşılandığında kesilmelidir; 20–21. saatte yeniden değerlendirme yapılmadan tedavinin durdurulmaması önerilir.⁴ Avustralya kılavuzunda tedavinin 20. saatinden sonra kesilebilmesi için hastanın klinik olarak iyi olması, INR’nin 2,0’ın altında olması ve yüksek olan transaminazların düşmeye başlamış olması gerekir. Uzatılmış salımlı preparat alanlarda ya da başlangıç düzeyi nomogram çizgisinin iki katını aşanlarda ayrıca parasetamol düzeyinin 10 mg/L’nin altına inmiş olması aranır.¹
Hemodiyaliz
Parasetamol diyalizle uzaklaştırılabilir; ancak asetilsisteinin etkinliği nedeniyle hemodiyaliz çoğu hastada gerekli değildir. EXTRIP çalışma grubu, mitokondriyal işlev bozukluğu bulgusu (bilinç bozukluğu, ağır metabolik asidoz) olan çok büyük alımlarda ekstrakorporeal tedaviyi önermektedir. Aralıklı hemodiyaliz tercih edilen yöntemdir.⁵
| Durum | Parasetamol düzeyi | Kaynak |
|---|---|---|
| Asetilsistein verilmemişse | 1000 mg/L’nin üzerinde | EXTRIP⁵ |
| Asetilsistein verilmemişse ve mitokondriyal işlev bozukluğu bulgusu varsa | 700 mg/L’nin üzerinde | EXTRIP⁵ |
| Asetilsistein verilmişse ve mitokondriyal işlev bozukluğu bulgusu varsa | 900 mg/L’nin üzerinde | EXTRIP; ABD ve Kanada uzlaşı bildirisi⁴,⁵ |
Fomepizol, NAPQI oluşumunu azaltabileceği düşüncesiyle masif alımlarda ek tedavi olarak gündeme gelmektedir; ancak ABD ve Kanada uzlaşı bildirisinde mevcut verilerin standart bir öneri için yeterli olmadığı belirtilmiş ve klinik toksikoloji danışmanlığı önerilmiştir.⁴
Akut karaciğer yetmezliği ve transplantasyon
Karaciğer yetmezliği gelişmiş hastalarda da asetilsisteinin yararı sürer. Parasetamole bağlı fulminan karaciğer yetmezliği olan 50 hastalık randomize çalışmada, ensefalopati düzelene ya da hasta ölene kadar sürdürülen asetilsistein infüzyonuyla sağ kalım %20’den %48’e yükselmiş; serebral ödem (%68’e karşı %40) ve inotrop gerektiren hipotansiyon (%80’e karşı %48) daha az görülmüştür.⁸
Karaciğer transplantasyonu için hastaların erken dönemde bir transplantasyon merkezine danışılması gerekir. King’s College ölçütlerine göre parasetamole bağlı akut karaciğer yetmezliğinde arteriyel pH’nın 7,30’un altında olması, protrombin zamanının 100 saniyeyi ve serum kreatininin 300 µmol/L’yi aşması kötü prognozu gösterir.⁹
Dikkat
Asetilsistein dozları ve sonlandırma ölçütleri kılavuzlar arasında farklılık gösterir. Tedavi, kurumun benimsediği protokole göre ve gerektiğinde Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM, 114) ile görüşülerek planlanmalıdır.
Kaynaklar
- Chiew AL, Reith D, Pomerleau A, et al. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust. 2020;212(4):175-183. doi:10.5694/mja2.50428
- Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT. Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J. 1979;2(6198):1097-1100. doi:10.1136/bmj.2.6198.1097
- Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. N Engl J Med. 1988;319(24):1557-1562. doi:10.1056/NEJM198812153192401
- Dart RC, Mullins ME, Matoushek T, et al. Management of acetaminophen poisoning in the US and Canada: a consensus statement. JAMA Netw Open. 2023;6(8):e2327739. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.27739
- Gosselin S, Juurlink DN, Kielstein JT, et al. Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(8):856-867. doi:10.3109/15563650.2014.946994
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Treating paracetamol overdose with intravenous acetylcysteine: new guidance. Drug Safety Update. 2012. Erişim tarihi 18 Ekim 2026. https://www.gov.uk/drug-safety-update/treating-paracetamol-overdose-with-intravenous-acetylcysteine-new-guidance
- Bateman DN, Dear JW, Thanacoody HKR, et al. Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial. Lancet. 2014;383(9918):697-704. doi:10.1016/S0140-6736(13)62062-0
- Keays R, Harrison PM, Wendon JA, et al. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial. BMJ. 1991;303(6809):1026-1029. doi:10.1136/bmj.303.6809.1026
- O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989;97(2):439-445. doi:10.1016/0016-5085(89)90081-4
Bir yanıt yazın